Phenomics|MK体育平台附屬華山醫院欽倫秀教授團隊綜述m6A修飾在腫瘤轉移領域中的重要作用

人類表型組計劃

近日，《表型組學》（Phenomics）在線發表了MK体育平台附屬華山醫院欽倫秀教授課題組題為Emerging Regulatory Mechanisms of N⁶-methyladenosine Modification in Cancer Metastasis 的綜述文章。該文章系統闡述了RNA N⁶-甲基腺苷（m⁶A）修飾在腫瘤轉移中的關鍵調控作用。

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轉移是導致腫瘤患者治療失敗和死亡的重要原因🤱🏻👳🏻，大約90%的腫瘤患者最終死於轉移🚊。腫瘤轉移是極其復雜的級聯反應過程，主要包括上皮間質轉化（Epithelial to Mesenchymal Transition, EMT）⚅，腫瘤幹細胞（Cancer Stem Cell, CSC）特性的獲得並維持，誘導血管新生，外滲進入循環系統🫨，逃避免疫系統攻擊，改造腫瘤微環境並在轉移靶器官定植生長。在轉移過程中，腫瘤細胞經歷了一系列復雜的基因組變異👩🏿‍🚒，表觀遺傳調控異常以及表觀轉錄組改變🖱🈯️。該文主要聚焦表觀轉錄組中的m⁶A修飾在腫瘤轉移中的重要功能和調控機製🫴🏿，全面總結了m⁶A修飾對腫瘤細胞EMT和CSC特性的影響🛺，系統闡釋了m⁶A調控軸在介導腫瘤發生肝、肺和腦等器官特異性轉移中的關鍵作用。此文在表觀轉錄組層面深度解析了腫瘤轉移的調控機理，提出靶向m⁶A修飾有望成為新型防治腫瘤轉移的觀點✋🏼。

m⁶A修飾是目前研究最為清楚的RNA修飾形式，能廣泛影響RNA的加工代謝

近年來，在DNA和蛋白質修飾基礎上，可逆RNA甲基化修飾引領了第三次表觀遺傳修飾研究的熱潮。目前已經鑒定出的RNA修飾有150多種🧟，其中m⁶A修飾是研究最為清楚的RNA修飾形式。它由多種RNA甲基轉移酶（Writer）、去甲基酶（Eraser）和m⁶A結合蛋白（Reader）共同參與調控。目前報道的RNA甲基轉移酶主要包括METTL3、METTL14、METTL16、WTAP、RBM15和KIAA1429；RNA去甲基酶主要包括FTO和ALKBH5；m⁶A RNA結合蛋白主要負責識別和解讀發生m⁶A修飾的RNA並最終決定其命運，執行這一任務的因子主要包括YTH結構域家族成員YTHDFs和YTHDCs等。

m⁶A修飾是動態、可逆的修飾過程👩🏼‍🍳，對RNA可變剪接、加工、降解和翻譯都有重要影響🐙，目前已在胚胎發育和腫瘤等疾病進展中被廣泛研究。

m⁶A修飾在多種腫瘤轉移中發揮重要調控功能

該文重點關註了m⁶A修飾在肝癌、胃癌🌼、腸癌🏃🏻‍♀️‍➡️、乳腺癌👱🏼‍♂️、肺癌等20余種常見腫瘤轉移中的調控作用和相關機製。文章指出盡管在不同腫瘤中m⁶A的靶點不盡相同，但m⁶A甲基轉移酶METTL3、METTL14，去甲基酶ALKBH5、FTO具有廣泛的促腫瘤轉移功能🚍。m⁶A reader蛋白YTHDC1主要調控m⁶A RNA的選擇性剪接🍘，YTHDF2主要介導m⁶A RNA的穩定性和降解，YTHDF1/3主要參與調控m⁶A RNA的翻譯效率🧑‍🧑‍🧒‍🧒。“ 甲基轉移酶（writer）-去甲基酶（eraser）-m⁶A結合蛋白(reader)”這套精密有序的m⁶A修飾調控系統🕛，通過改變被修飾RNA的加工和代謝影響腫瘤轉移🪔。

另外🦏，該文還系統總結了m⁶A修飾在維持CSC特性和EMT這兩個推動腫瘤轉移關鍵事件中的重要調控機製。

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圖一. m⁶A修飾對CSC特性和EMT的影響

m⁶A能介導腫瘤發生器官特異性轉移

腫瘤轉移不是隨機發生而是具有明顯的器官選擇性，如結直腸癌易發生肝轉移，乳腺癌容易向肺、骨和腦組織播散，肝癌傾向於肺轉移🦠，而前列腺癌易發生骨轉移📇。轉移特異性由許多因素決定，包括腫瘤固有特性🔓、器官特異性小生境以及腫瘤與周圍微環境之間復雜的相互作用。越來越多的證據表明，m⁶A修飾在調節各種癌症的器官特異性轉移方面起重要作用，該文對此進行了詳細總結。

在結直腸癌、胃癌和胰腺癌等多種消化系統腫瘤中，肝臟是最常見的遠處轉移器官2️⃣。METTL3/ZMYM1/CtBP/LSD1/ CoREST通路能介導胃癌的肝轉移，METTL3/SOX2調控軸能驅動腸癌細胞向肝臟轉移，胰腺癌中METTL14的上調通過促進PERP m⁶A甲基化進而調控其肝轉移。在靶向肺轉移方面，KIAA1429/GATA3能促進肝癌的肺轉移，FTO/BNIP3調控乳腺癌向肺轉移𓀖，而METTL14/Notch1則介導了膀胱癌的肺轉移，lncRNA DMDRMR通過結合 IGF2BP3穩定m⁶A修飾的mRNA，如 FN1等👩🏿‍🏫，進而促進了腎癌的肺轉移。在靶向腦轉移方面⛓✊🏻，METTL3/miR-143-3p/VASH1/VEGFA通路能促進肺癌細胞向腦組織播散，乳腺癌中YTHDF3能提高富含m⁶A 的 ST6GALNAC5🧔🏻‍♂️、GJA1和EGFR轉錄本的翻譯效率，以此來驅動腦轉移。

腫瘤轉移過程中存在復雜的m⁶A修飾相關調控，但是m⁶A修飾和相關調節因子是否可以作為腫瘤轉移的生物標誌物和靶點，仍然需要進行廣泛深入的研究🙇🏽。

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圖二. m⁶A修飾介導的腫瘤器官特異性轉移

m⁶A修飾在腫瘤領域的臨床轉化潛能

鑒於m⁶A調控軸在腫瘤發生發展中的重要作用，其臨床轉化潛能也倍受關註🙅🏻‍♂️。本課題組曾基於m⁶A評分將肝癌分為三種不同模式🗺，其中m⁶A評分較低的HCC組對索拉非尼治療的應答率較低，而m⁶A評分較高的HCC組則對索拉非尼治療較為敏感。靶向m⁶A修飾的關鍵酶應用於腫瘤治療亦取得了可喜進展✍🏼。例如，METTL3甲基化酶催化活性抑製劑STM2457已被開發用於治療急性髓系白血病。靶向FTO的抑製劑在多種腫瘤的臨床前研究中顯示出良好的抗腫瘤效果。隨著測序技術的飛速發展👴，目前已經可以確定特定RNA位點m⁶A修飾的精確數量🚵🏽‍♂️，這將極大地促進m⁶A作為一種新型生物標誌物的臨床應用🌑。此外🥍，m⁶A抑製劑與靶向治療或免疫治療的聯合使用也有望成為新型的抗轉移治療策略。

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Abstract

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Cancer metastasis is the major cause of cancer-related deaths and accounts for poor therapeutic outcomes. A metastatic cascade is a series of complicated biological processes. N6-methyladenosine (m6A) is the most abundant and conserved epitranscriptomic modification in eukaryotic cells, which has great impacts on RNA production and metabolism, including RNA splicing, processing, degradation and translation. Accumulating evidence demonstrates that m6A plays a critical role in regulating cancer metastasis. However, there is a lack of studies that review the recent advances of m6A in cancer metastasis. Here, we systematically retrieved the functions and mechanisms of how the m6A axis regulates metastasis, and especially summarized the organ-specific liver, lung and brain metastasis mediated by m6A in various cancers. Moreover, we discussed the potential application of m6A modification in cancer diagnosis and therapy, as well as the present limitations and future perspectives of m6A in cancer metastasis. This review provides a comprehensive knowledge on the m6A-mediated regulation of gene expression, which is helpful to extensively understand the complexity of cancer metastasis from a new epitranscriptomic point of view and shed light on the developing novel strategies to anti-metastasis based on m6A alteration.

論文通訊作者簡介

欽倫秀教授👨🏽‍⚖️、博導。現任MK体育平台附屬華山醫院北院常務副院長、MK体育平台附屬華山醫院普外科主任、MK体育平台腫瘤轉移研究所所長👚。國家傑青🍉、973首席科學家👩🏽‍🦳、教育部長江學者特聘教授、曾主持國家科技重大專項肝癌課題🤷‍♀️、教育部“肝癌轉移復發機製與防治策略創新團隊”帶頭人🦑🤷🏻‍♂️。從事肝膽腫瘤外科臨床工作30余年，堅持外科臨床與學術研究同步發展，長期致力於腫瘤轉移復發這一重大臨床與科學問題的系統研究，在肝癌轉移理論🪅、分子預測與幹預等方面有重要貢獻。目前已經在Cancer Cell、 Cell Metabolism、 Nature Med🐨🌈、Gut等國際權威期刊發表 SCI 論文 170余篇💁‍♀️，連續3年入選中國高被引學者榜單。主編和主譯專著3 本🧑🏻‍🦼‍➡️、副主編2 本、參與 7 本專著的編寫（包括Cancer Metastasis等三本英文專著）。曾獲國家自然科學二等獎、上海市科技精英、談家楨生命科學創新獎、上海市自然科學牡丹獎👨🏻‍🦯、上海市自然科學一等獎、教育部自然科學一等獎、上海市五一勞動獎章和上海工匠等榮譽。任國際肝癌協會（ILCA）創始會員、中華醫學會外科分會委員🦫、中國抗癌協會腫瘤轉移委員會主委✦、中國抗癌協會腫瘤精準治療委員會主任委員、上海市醫學會腫瘤靶分子專科委員會主委/前任主委、中國研究型醫院協會消化外科分會副會長、中華老年醫學會腫瘤分會副主任委員、中國臨床腫瘤學會（CSCO）理事兼膽道腫瘤專家組副組長🧙🏻。

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