心臟常駐巨噬細胞是自我維持的，心肌梗塞 (MI) 後心臟駐留巨噬細胞負責有效清除和降解凋亡心肌細胞（efferocytosis，胞葬作用）。這個過程是炎症消退和組織修復所必需的；然而🧾，潛在的分子機製仍然未知。因此，該研究旨在確定在 MI 期間心臟駐留巨噬細胞持續清除和降解吞噬溶酶體貨物的機製🔯。
2022年4月18日，MK体育葛均波團隊在Circulation（IF=30）在線發表題為“Cardiac Resident Macrophage-derived Legumain Improves Cardiac Repair via Promoting Clearance and Degradation of Apoptotic Cardiomyocytes after Myocardial Infarction”的研究論文🏄🏻♦︎，該研究將legumain (Lgmn) 鑒定為由心臟常駐巨噬細胞特異性表達的基因👐🏿🥪。Lgmn 缺乏導致心臟功能顯著惡化，伴隨著凋亡心肌細胞的積累和邊界區域體內胞葬作用指數的降低🧑🏽🦳。由於細胞內鈣動員缺陷𓀙，它還導致細胞溶質鈣減少。此外🤸🏽♀️，LC3-II 依賴性吞噬體在繼發性凋亡心肌細胞周圍的形成受損👮♀️↔️。此外，Lgmn 缺乏增加了 MHC-IIhigh CCR2+ 巨噬細胞的浸潤，增強了 MHC-IIlow CCR2+ 單核細胞的募集，同時下調了抗炎介質 IL-10 和 TGF-β和上調促炎介質 IL-1β🕵️♀️、TNF-α、IL-6 和 IFN-γ🔏。
總之🧩，該研究結果直接將胞葬作用與心臟傷口愈合聯系起來，並確定 Lgmn 是急性炎症消退和器官功能之間的重要聯系🫸🏿。
另外，2022年1月31日，MK体育葛均波及孫愛軍合作在Circulation （IF=30）在線發表題為”Legumain Is an Endogenous Modulator of Integrin αvβ3; Triggering Vascular Degeneration, Dissection, and Rupture“的研究論文😅，該研究從來自 GEO 數據庫的微陣列數據表明，TAD 患者和 Ang II 誘導的腹主動脈瘤 (AAA) 小鼠的主動脈中 Lgmn 上調。TAD 患者和 BAPN 誘導的 TAD 小鼠的主動脈和血清中證實了 Lgmn 升高。在 Lgmn 缺陷或抑製的小鼠中，BAPN 誘導的 TAD 進展顯著改善🈵。Lgmn 的巨噬細胞特異性缺失減輕了 BAPN 誘導的 ECM 降解🔲。Lgmn 巨噬細胞特異性缺失改善了 BAPN 治療小鼠的 VSMC 表型轉換🧑🍼。總之，該研究表明 Lgmn 信號可能是預防和治療 TAD 的新靶點👲🏽。
胸主動脈夾層 (TAD) 是一種醫療急症😱，其特點是疾病進展迅速🛻，急性期發病率顯著👨🏭。到目前為止，引發 TAD 的潛在病理機製仍然難以捉摸💔🌭。預防主動脈退化和/或減緩疾病進展的臨床有效藥物很少。因此，探索TAD的病因和發病機製，製定新的有效治療策略，預防或減緩TAD的病程具有重要意義。
TAD 的特征是細胞外基質 (ECM) 消耗和進行性血管平滑肌細胞 (VSMC) 表型轉化*️⃣，導致主動脈瘤、夾層和破裂👫🏼。膠原蛋白和彈性蛋白的細胞外基質在血管彈性（順應性）和完整性中起重要作用。收縮型 VSMC 可抵消各種心血管疾病的進展，包括動脈粥樣硬化🧚🏽♂️、肺動脈高壓和主動脈夾層。然而☆，對於 TAD 中 VSMC 表型轉化的具體機製仍知之甚少。
為了確定參與 TAD 進展的候選基因，該研究利用血管夾層或動脈瘤的基因表達綜合 (GEO) 數據庫來篩選不同表達的基因。由於其與主動脈損傷的穩定和協同相關性，上調分子 Lgmn 被註意到🤦🏽♂️🧎♂️。 Lgmn 是一種溶酶體半胱氨酸蛋白酶🫂，對蛋白質底物的切割具有高度特異性，主要在 CD68 陽性巨噬細胞中表達💲。Lgmn 在腫瘤相關巨噬細胞中顯著升高，可通過激活組織蛋白酶增強腫瘤侵襲和轉移。
此外，Lgmn 可以直接或通過激活 pro-MMP-2 降解 ECM 成分，從而促進動脈粥樣硬化斑塊的形成和斑塊破裂。除了作為溶酶體蛋白酶的眾所周知的功能外，Lgmn 的蛋白酶非依賴性功能也越來越得到認可🛴🐋。據報道，Lgmn 與巨噬細胞上的整合素 αvβ3 結合，這可能導致整合素 αvβ3 的阻斷，從而刺激 STAT1 信號傳導的激活。此外🔟，細胞溶質 Lgmn 與鐵死亡抑製劑 GPX4 相互作用🏄🏼♂️，從而通過增加 GPX4 的溶酶體自噬來促進鐵死亡。
文章模式圖（圖源自Circulation ）
鑒於 Lgmn 在 ECM 破壞中的關鍵作用和作為信號分子，該研究探索了巨噬細胞衍生的 Lgmn 對主動脈退化和 TAD 發展的影響🪣。該研究從來自 GEO 數據庫的微陣列數據表明🆚，TAD 患者和 Ang II 誘導的腹主動脈瘤 (AAA) 小鼠的主動脈中 Lgmn 上調。TAD 患者和 BAPN 誘導的 TAD 小鼠的主動脈和血清中證實了 Lgmn 升高。
在 Lgmn 缺陷或抑製的小鼠中，BAPN 誘導的 TAD 進展顯著改善。Lgmn 的巨噬細胞特異性缺失減輕了 BAPN 誘導的 ECM 降解🥀。Lgmn 巨噬細胞特異性缺失改善了 BAPN 治療小鼠的 VSMC 表型轉換。通過巨噬細胞和 VSMC 共培養系統評估，巨噬細胞衍生的 Lgmn 在體外抑製 VSMC 分化➖。
機製上，巨噬細胞衍生的 Lgmn 與 VSMC 中的整合素 αvβ3 結合並阻斷整合素 αvβ3，因此減弱 Rho GTPase 激活，下調 VSMC 分化標誌物並最終加劇 TAD 發展👳♂️。Rho 激酶 (ROCK) 抑製劑 Y-27632 逆轉了 Lgmn 耗竭在血管夾層中的保護作用。總之，該研究表明 Lgmn 信號可能是預防和治療 TAD 的新靶點。
