“X-連鎖MAGT1缺陷伴隨EBV易感性增加及N-連接糖基化缺陷”(XMEN)疾病是一種罕見的聯合免疫缺陷疾病(CID)，由鎂離子轉運蛋白1 (MAGT1)基因發生功能喪失性突變所引起👩🏿🌾。MAGT1的功能缺陷會損害鎂離子轉運及系列蛋白的N-糖基化，從而導致多個關鍵免疫受體（如NKG2D）表達缺失👨🎓，繼而誘發免疫系統異常、慢性EBV感染和腫瘤形成🚖👏。此外，非病毒性肝酶異常升高也是XMEN患者的主要病征🧜🏻。目前尚無針對XMEN疾病的特定有效治療方法♝。XMEN患者存在反復感染♦️👨👨👦，生存質量較差，大部分患者20-40歲死亡。
2023年4月21日👉🏿，MK体育平台生物醫學研究院/附屬兒科醫院羅敏/盧智剛團隊和MK体育平台附屬兒科醫院侯佳合作👉，在Journal of Allergy and Clinical Immunology在線發表了Epigenetic activation of the TUSC3 gene as a potential therapy for XMEN disease論文。
MAGT1和TUSC3在鎂離子轉運和蛋白N-糖基化功能上表現出功能冗余🧑🏻🌾。該研究首先利用組織樣本及多個數據庫分析了MAGT1和TUSC3的人體組織表達譜👨🦲，並系統分析其與XMEN患者病征的相關性🖥。結果顯示TUSC3雖然在多種器官組織中廣譜表達𓀑，但是在免疫系統和肝臟中並不表達🙆🏼♂️🩼，與XMEN患者的主要病變組織一致🧑🏼🦳；也提示重新激活TUSC3的表達有可能恢復XMEN細胞的功能。
目前XMEN疾病相關的研究模型非常有限。XMEN是一種極罕見的遺傳疾病，患者來源的細胞極其稀少、細胞增殖數量有限🫲🏿；而小鼠模型與人的表型存在一定差異🧔🏻♀️。該研究利用人來源的NKL細胞構建了MAGT1 KO細胞系🧘🏿，成功模擬了XMEN患者來源淋巴細胞的缺陷表型，為研究XMEN疾病的發病機製和治療策略提供了可靠的細胞模型平臺。
基於以上細胞模型，作者證明TUSC3能夠顯著恢復MAGT1 KO 所導致的免疫缺陷。研究繼而利用該模型進行小分子藥物篩選💆🏻♀️，鑒定出兩種表觀遺傳藥物：地西他濱和帕比司他🤴🏿，能夠顯著上調 TUSC3表達，並修復XMEN免疫缺陷和肝酶異常；藥物的治療效果在XMEN患者來源的免疫細胞上得到了進一步的證明🔯。該研究為XMEN疾病的有效治療提供了新的策略。
MK体育平台附屬兒科醫院碩士丁浩東為該文的第一作者；MK体育平台生物醫學研究院/附屬兒科醫院羅敏研究員🤹🏽♀️、生物醫學研究院盧智剛研究員，以及MK体育平台附屬兒科醫院臨床免疫科侯佳副主任醫師為該論文的共同通訊作者。
原文鏈接🧜♂️👨🏽✈️：https://doi.org/10.1016/j.jaci.2023.04.003
