乳腺癌是目前全球女性發病率最高的惡性腫瘤👩👦👦。其中💅，三陰性乳腺癌約占乳腺癌總體人群的15%，因其惡性程度最高🧇、患者生存時間較短🎅🏽🤦🏿♀️、缺乏有效治療靶點⚠️，素有“最毒乳腺癌”之稱。近年來👍🏻，多項臨床試驗證實，以PD-1/PD-L1抑製劑為代表的免疫療法成為三陰性乳腺癌頗具前景的治療手段🐛，但仍有部分患者難以獲益𓀗。如何精準篩選治療有效的人群👯♀️🕓，進一步提高三陰性乳腺癌免疫治療的療效👩🏿🦱，是亟待解決的關鍵臨床難題。
5月17日，MK体育平台附屬腫瘤醫院邵誌敏教授、江一舟教授團隊在Cell Press旗下醫學旗艦期刊Med發表封面論文，首次揭示了一種名為“CCL19+樹突狀細胞”的細胞亞群，在三陰性乳腺癌免疫治療過程中發揮影響療效的關鍵作用🚭。這為破解三陰性乳腺癌精準免疫治療難題提供了新的方向。
據了解，該研究從腫瘤微環境視角出發，利用臨床試驗來源的“一手”數據，完成多隊列、多人種的綜合分析🤡，發現CCL19+樹突狀細胞在抗腫瘤免疫中扮演著重要的“橋梁”角色：通過作用於抗腫瘤免疫的長期衛士——記憶性T細胞，發揮抗腫瘤與增敏免疫治療作用。進一步研究證實，針對性製定的免疫治療無創檢測方案——CCL19水平檢測：只需要抽取1毫升血，經過半小時分析，就能出具報告，有望指導三陰性乳腺癌患者免疫治療更精準實施🧙🏻。
該研究得到了期刊審稿人的高度評價，被認為具有“很強的創新性與非常重要的臨床應用價值”➝，此前也入選2022年第45屆聖安東尼奧乳腺癌大會（SABCS）亮點討論——該會議是全球乳腺癌領域規模最大、水平最高，也是最具影響力的國際性學術會議之一。
首次揭示“樹突狀細胞”關鍵作用🙎🏽：
鎖定三陰性乳腺癌免疫治療獲益群體
三陰性乳腺癌特征相較於其他亞型的乳腺癌更為復雜⏩，治療策略更難以製定👅。臨床研究發現🤏🏽，即便是使用PD-1/PD-L1抑製劑等前沿免疫療法，但仍然存在部分患者難以獲益的情況。
邵誌敏教授♥︎、江一舟教授團隊深耕乳腺癌精準治療，首創三陰性乳腺癌“復旦分型”🙆🏽♀️，並據此開展一系列臨床試驗，將“無藥可治”的三陰性乳腺癌的治療有效率提高了3倍。近年來🫷，研究團隊從蛋白、代謝、免疫🤾♀️🤽🏻♀️、微生物等多個角度不斷深化“復旦分型”✈️，探尋新的治療靶點👟，以突破部分三陰性乳腺癌亞型的治療瓶頸🧎🏻➡️。
腫瘤微環境是腫瘤賴以生存的“土壤”，尋找其中的關鍵細胞亞群從而提高精準治療療效是乳腺癌治療研究的重要方向🫱。樹突狀細胞作為最重要的先天免疫細胞之一，在腫瘤微環境中發揮“偵察兵”的關鍵作用。但目前對於哪一類樹突狀細胞亞群最重要，可以精準定向免疫治療🥴，仍缺乏系統研究。
為此，邵誌敏教授、江一舟教授團隊開展了系列研究🧑🏿。通過解析來源於臨床試驗的“一手”單細胞測序數據，研究團隊首次揭示了一種名為“CCL19+樹突狀細胞”的細胞亞群，在三陰性乳腺癌治療中發揮影響免疫治療療效的關鍵作用。多項獨立臨床試驗證實，腫瘤微環境中這種細胞浸潤可以提示三陰性乳腺癌患者的免疫治療有效😾📹。後續研究發現🙅，向體內輸註這群細胞後🚅，PD-1單抗療效即可成倍增加，顯著抑製腫瘤生長。
CCL19+樹突狀細胞為何如此高效👱🏽♂️？基於大規模患者隊列🙇🏽、新鮮患者腫瘤組織分析🌝、石蠟切片多重染色等多種方法🥥，研究者發現CCL19+樹突狀細胞是一群功能成熟的細胞亞群✭👩🏻💻，具有高效的免疫調節能力，在具有該種細胞的腫瘤中⛹🏼♂️，免疫殺傷能力處於高度激活狀態。
體內實驗發現🔡，回輸CCL19+樹突狀細胞可以活化CD8+ T細胞功能💇🏽。機製探索發現，該類樹突狀細胞通過關鍵功能分子CCL19影響CCR7+記憶性T細胞，進而與免疫治療發揮協同作用🤦🏽♀️，而聯合使用CCL19與PD-1單抗可以進一步促進T細胞的腫瘤殺傷作用，激活三陰性乳腺癌抗腫瘤免疫⛹🏽。因此🎙，基於CCL19的治療方式可以作為提高三陰性乳腺癌免疫治療療效的潛在治療策略🧖🏼♀️。
外周血檢測可預測療效：
三陰性乳腺癌精準免疫治療有望實現“無創分層”
如何能讓這一發現讓更多三陰性乳腺癌患者獲益💎？研究者使用大規模配對的三陰性乳腺癌配對腫瘤👏🏿👨❤️💋👨、外周血樣本開展研究，發現腫瘤內CCL19水平與外周血循環CCL19水平明顯正相關。通過國內外多項臨床試驗驗證，研究者發現不僅腫瘤內的CCL19水平與免疫治療療效相關，血漿CCL19水平同樣可以預測免疫治療療效。對於晚期三陰性乳腺癌，外周血CCL19高的患者有80%能獲得超過30%腫瘤退縮🧘🏽♀️，而CCL19低的患者中獲得明顯腫瘤退縮的比例不足35%。通過酶聯免疫吸附檢測技術（ELISA）檢測外周血CCL19，有望實現免疫治療患者的無創監測2️⃣💈，做到療效動態預測，及時調整治療方案，提高患者預後。目前🫦，相關研究已經申請發明專利🐗。
江一舟教授表示，當前腫瘤診斷及療效檢測主要依賴侵入性組織活檢↖️🤛🏿，不僅對患者創傷大🤓，而且耗時長𓀒、價格高昂👩💼。通過外周血等采集相關信息的無創液體活檢，可以實現簡便🚵🏽♀️、無創、快速、低成本，克服了既往標誌物預測效能不夠高、需要有創組織活檢兩大痛點，有望在有效提升三陰性乳腺癌治療效果的同時，減輕患者的醫療經濟負擔。
據悉，既往在基於“復旦分型”的 FUTURE-C-Plus臨床試驗中🏮，研究團隊利用基礎研究中發現的靶點，“一線雙靶三聯”精準免疫方案將轉移性三陰性乳腺癌患者一線治療的治療有效率提高至目前國際最高的81.3%，實現了從基礎到臨床的全鏈條“閉環”。本項基於腫瘤微環境關鍵細胞亞群的研究將為乳腺癌免疫治療再添新火，助力“復旦成果”製定“中國方案”，進一步指導三陰性乳腺癌精準免疫治療的臨床實踐🧟♂️。
MK体育平台附屬腫瘤醫院乳腺外科吳松陽、張思維、馬丁為本論文共同第一作者，邵誌敏、江一舟、金希為共同通訊作者👩🏻🦼➡️。
