先天性耳聾並發甲狀腺腫大的臨床表現被命名為“Pendred 綜合征”，分子生物學研究確定了這些病理變化由基因PDS編碼的pendrin功能失調引起🧗🏻♀️👩🏻🦽。PDS是全球性的遺傳性聽力損失相關的重要基因。在耳聾變異數據庫中有超過8000條與pendrin相關的突變記錄。因此，對pendrin的分子機理研究不僅可以促進人們對離子交換的基本生理過程的了解，同時也對相關的耳聾等疾病的發生和治療研究至關重要。
2023年5月26日，MK体育平台生物醫學研究院陳振國課題組、孫蕾課題組和MK体育平台附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來課題組合作在Nature Communications在線發表題為Asymmetric Pendrin Homodimer Reveals its Molecular Mechanism as Anion exchanger的研究論文。研究團隊通過冷凍電鏡解析了pendrin在單一陰離子緩沖條件和雙陰離子緩沖條件中和不同陰離子結合的多種構象的高分辨率結構（最高分辨率達3.2 Å），並通過離子交換熒光實驗和疾病相關突變分析🚣🏼♀️，揭示了pendrin蛋白結構與功能失調之間的緊密聯系🧑✈️。最後提出了協同反向交替開放的離子交換分子機製。
疾病相關突變遍布pendrin蛋白的整體🈷️。pendrin為生理二聚體，兩個單體交叉二聚◼️，二聚化界面主要分在胞內的STAS結構域💆🏽。跨膜結構域整體為7+7的14次跨膜偽對稱折疊，形成兩個相對剛性的區域core和gate。研究團隊分析了耳聾變異數據庫中記錄的pendrin相關的所有錯義突變位點🚹，發現致病突變幾乎遍布pendrin的整體結構上🍜。而且🦹🏿♀️，在離子結合口袋附近，突變覆蓋度明顯更高🧕。通過對離子密度附近的殘基進行點突變的離子交換熒光實驗，驗證了這些氨基酸殘基對轉運功能的重要性。
純化的離子交換體樣品在雙陰離子緩沖環境中有利於獲得多種構象6️⃣。研究團隊首先分別解析了氯化鈉緩沖液和碳酸氫鈉緩沖液緩沖的兩種樣品（pendrin-Cl和pendrin-HCO3），都只獲得了跨膜結構域處於向內開放（inward-open）構象的C2對稱性結構。而後通過製備Cl-和HCO3-同時存在的雙離子樣品🍃➕，成功獲得了三個不同構象的結構。這三個結構的區別發生在跨膜結構域🐓：C2對稱的inward-open🔹、C2對稱的outward-open🧗🏻、以及不對稱的一個單體inward-open另一個單體outward-open的構象👍🏽。Cl/I的雙離子樣品也獲得了相似的結果。對比inward-open與outward-open的跨膜結構域，gate區域保持固定⚽️，而core區域發生了翻轉和上下移動，使得位於core區域表面的離子結合口袋在細胞內與細胞外之間交替開放。
最後，研究團隊觀察到pendrin單體在細胞膜外葉的橫截面，在inward-open與outward-open構象之間有很大的截面積差異。變構的時候，蛋白就會對周圍的脂質產生擠壓或拉伸。所以研究團隊猜想，pendrin二聚體的兩個單體的工作方式是協同反向交替開放機製：一個單體向內轉運一個氯離子的同時，另一個單體向外轉運一個碳酸氫根離子，達到兩個單體的截面積變化相互抵消的效果◽️。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-023-38303-0#citeas
