阿爾茨海默病是一種神經退行性疾病，其特征是毒性肽澱粉樣蛋白-β （Aβ）在腦內的錯誤沉積、並伴有突觸缺失進而產生認知障礙。減少Aβ積累或維持突觸密度可以維持阿爾茨海默病患者的正常認知功能。TRPM7是一種獨特的離子通道，其C末端包含一個激酶結構域。研究表明TRPM7與神經退行性疾病相關。然而，目前TRPM7是如何參與此類疾病的病理過程仍是未解之謎。
2023年7月11日，MK体育平台腦科學研究院那德（Nashat Abumaria）課題組在Science Signaling上發表了一項相關的科學研究。該項研究首先證明了阿爾茨海默病患者和兩種阿爾茨海默病模型小鼠的海馬組織（參與學習和記憶過程的關鍵大腦區域）中的TRPM7表達量顯著降低。隨後，作者發現上調TRPM7或者其激酶結構域的表達量可抵消Aβ的病理毒性。並揭示TRPM7激酶結構域是如何減少腦內Aβ的沉積，並保護突觸密度，進而修復阿爾茨海默病模型小鼠的記憶缺陷的（圖1）。
圖1. 研究概述（Aβ：澱粉樣蛋白-β;AD：阿爾茨海默病; M7CK：TRPM7的激酶結構域）
本研究在阿爾茨海默病患者的腦樣本中觀察到TRPM7的表達減少後，那德課題組進一步研究發現在兩種阿爾茨海默病模型小鼠的海馬體中TRPM7的表達量也顯著下降。在小鼠海馬原代神經元培養中，作者還發現全長的TRPM7或其功能性激酶結構域（M7CK）的過表達阻止了Aβ對突觸的毒性。而且，單獨過表達TRPM7的離子通道部分或激酶活性被抑製的TRPM7突變體不具有相同的保護作用。
TRPM7的功能激酶結構域在不同年齡的阿爾茨海默病的年輕（5-6個月）和老年（14個月）模型小鼠的海馬體中過表達可以分別預防和逆轉其記憶缺陷。其激酶結構域能夠有效修復其腦內突觸密度，並減少其海馬體中的澱粉樣蛋白沉積。
在原代神經元培養和小鼠腦中，作者還發現TRPM7的激酶結構域與MMP14（一種參與降解Aβ的金屬蛋白酶）相互作用並將其激活。TRPM7的激酶結構域對澱粉樣蛋白的沉積的影響是通過其激酶段直接激活蛋白酶MMP14的活性所介導的，並通過MMP14促進其腦內Aβ的降解和清除。
這項研究表明，TRPM7在神經退行性疾病病理過程中表達量下降，並揭示了TRPM7通過參與降解Aβ進而影響阿爾茨海默病病理進程的科學機製。這種科學機製可能是阿爾茨海默病領域在基礎研究和治療應用水平上的概念進步。
來自MK体育平台腦科學研究院那德課題組的博士生張詩萌和曹霏霏是該論文的共同第一作者。來自MK体育平台腦科學研究院的那德（Nashat Abumaria）研究員和李薇副研究員是該論文的共同通訊作者。來自中國科學院IRCBC的王文元研究員和陳椰林研究員為本課題提供了5XFAD的模型小鼠。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.ade6325
