天然鈾是核工業中核燃料生產的重要原料，貧鈾是核燃料生產過程中的副產物，其在軍事和民用領域亦有較多用途。一旦發生核事故或環境汙染，鈾通過呼吸道、消化道和傷口進入人體造成以化學毒性為主的健康危害。腎臟是人體鈾中毒的蓄積/毒性靶器官，其中腎近端小管上皮細胞是鈾蓄積/毒性的主要靶細胞。蓄積於細胞內的鈾難以被清除是當前急性鈾中毒延遲治療和慢性鈾中毒治療面臨的關鍵難題。
MK体育平台放射醫學研究所陳紅紅研究員課題組從溶酶體胞吐的全新視角，揭示激活TRPML1促進溶酶體胞吐及生成能顯著促進蓄積於腎組織/近端小管上皮細胞內鈾的排出及減輕鈾致腎近端小管上皮細胞損傷/死亡，該研究為急/慢性鈾中毒的促排和解毒治療提供了新的治療策略。研究結果於2023年7月6日以題為“Induction of lysosomal exocytosis and biogenesis via TRPML1 activation for the treatment of uranium-induced nephrotoxicity”的研究論文在線發表在Nature Communications 雜誌上。
該項研究突破了常規采用螯合劑治療放射性核素內汙染的治療模式，獨辟蹊徑，依據多項研究報道“腎近端小管上皮細胞及其他類型細胞暴露於細胞毒性濃度的可溶性鈾後，其溶酶體中可形成針形磷酸鈾晶體沉澱”的這一現象，創新性地提出“促進溶酶體胞吐可加速清除細胞內蓄積鈾”的科學假說。該研究聚焦調控溶酶體胞吐功能的關鍵蛋白——溶酶體Ca2+釋放通道TRPML1，發現TRPML1的特異性小分子激動劑ML-SA1延遲給藥能顯著增強腎近端小管上皮細胞的溶酶體胞吐/生成作用，從而發揮促進細胞內鈾排出及減輕鈾誘導的溶酶體膜通透化及細胞死亡的雙重功能；同時發現激活TRPML1-轉錄因子EB（TFEB）正反饋環路誘導溶酶體Ca2+釋放介導的溶酶體胞吐及維持溶酶體庫穩態是其重要的作用機製。該研究為急/慢性鈾中毒的促排/解毒藥物研發提供了新的啟示，揭示TRPML1是一個有希望的藥物新靶點，亦對其他有害金屬腎毒性的解毒藥物研發具有很好的借鑒意義。
圖：TRPML1激動劑ML-SA1促進腎近端小管上皮細胞內蓄積鈾及損傷溶酶體清除的機製圖
