8月8日，MK体育平台附屬腫瘤醫院邵誌敏/江一舟團隊受邀在國際代謝頂刊Cell Metabolism（《細胞代謝》）上發表題為Emerging Therapies in Cancer Metabolism的近萬字長文綜述，成果概述了腫瘤的代謝治療靶點，全面總結了代謝療法目前的臨床試驗現狀。通過分析目前製約腫瘤代謝療法療效的因素，從臨床角度提出了未來靶向腫瘤代謝的探索方向。
上世紀初，Otto Warburg教授發現腫瘤細胞即使在氧氣充足的條件下也傾向於通過糖酵解將葡萄糖代謝為乳酸，這一發現被稱為Warburg效應，就此拉開了腫瘤代謝研究的序幕。近年來，靶向核苷酸代謝的藥物已經成為腫瘤臨床治療的重要組成部分。然而與飛速發展的靶向基因組和腫瘤微環境的治療相比，靶向其它代謝通路的療法相對處於初級階段。隨著腫瘤代謝重編程研究的不斷深入，是什麽因素限製了腫瘤代謝療法的進展以及如何探索更好的靶向腫瘤代謝的治療策略，是亟待解決的問題。
目前腫瘤代謝靶點主要可分為三個方面：靶向腫瘤細胞、靶向腫瘤微環境以及調節全身代謝。靶向腫瘤細胞的代謝脆弱性靶點的研究最多，主要涉及核苷酸合成、能量代謝、氧化還原代謝等代謝通路。其中，靶向核苷酸合成的藥物最為成熟，已經廣泛應用於多種腫瘤的臨床治療。能量代謝和氧化還原代謝是近年研究的熱點，多個關鍵代謝酶如突變型IDH、GPX4、NAMPT等的抑製劑表現出良好的抗腫瘤效果。通過靶向調節微環境細胞的代謝也可以有效促進抗腫瘤免疫，影響腫瘤的增殖轉移。調節全身代謝則可通過重塑腫瘤局部微生態影響腫瘤進展。
靶向代謝也是增敏現有標準治療的重要手段。靶向腫瘤細胞代謝可拮抗標準治療誘發的代謝適應，進而增敏標準治療。例如標準治療可誘導細胞膜流動性改變，減少藥物攝取，降低治療敏感性，而靶向脂質代謝可逆轉這一代謝適應性改變。靶向腫瘤微環境細胞的代謝會改變微環境中的營養物質和細胞因子等成分，從而影響腫瘤細胞的藥物敏感性。飲食幹預等靶向全身代謝的手段也在臨床前模型中展現出增敏化療、放療、免疫治療等的療效。因此，代謝療法與標準治療的聯合具有潛在臨床應用價值。
靶向核苷酸代謝的治療開始最早、發展最成熟，每年約有400項相關臨床研究登記。但值得註意的是，靶向核苷酸代謝多與其它療法聯合應用。本世紀起，研究非核苷酸代謝藥物的臨床試驗顯著增加，以靶向電子傳遞鏈復合體、IDO1、突變型IDH1的藥物為主。飲食幹預的臨床試驗相對較少，且設計相對粗放，難以精細化管理。總體來看，除核苷酸代謝藥物、天冬酰胺酶和IDH抑製劑以外，其他靶向代謝的治療多處於起步階段，並未達到理想的治療效果。
分析前述療效不佳的臨床試驗，限製腫瘤代謝療法療效的因素主要有以下幾個：一是不良反應，代謝過程在腫瘤細胞和正常細胞中大多共通，靶向腫瘤細胞的同時也會對正常細胞產生幹擾。代謝藥物通常具有狹窄的治療窗口，同時可能導致顯著的毒性作用。二是腫瘤細胞與微環境的互作，靶向腫瘤的代謝療法同樣可能對微環境細胞產生影響，損害免疫細胞功能，抑製抗腫瘤免疫。未來代謝療法的優化應考慮其與抗腫瘤免疫的協同作用。三是代謝異質性，不同的腫瘤組織學類型、患者間以及腫瘤內部都存在代謝異質性。單一的代謝療法可能只對某一代謝亞型有效，篩選不同患者適合的代謝治療策略是重要探索方向。四是代謝適應性，腫瘤細胞在某種代謝受限時可能通過代謝重編程進行代償，影響代謝治療的療效，需要及時追蹤腫瘤代謝變化並轉換治療策略。
未來，提高代謝治療療效的方法主要包括三個層面：更全面地鑒定重要的代謝靶點，更精準地追蹤腫瘤代謝重編程和更個性化地開展代謝治療。整合多組學分析將腫瘤的代謝改變與腫瘤的遺傳特征聯系，有助於鑒定發揮關鍵作用的代謝靶點。單細胞測序和空間組學也為精準識別腫瘤微環境的代謝重編程靶點提供了可能性。對腫瘤代謝的動態跟蹤可以及時識別腫瘤的代謝適應性改變，快速血漿代謝組學檢測及體內代謝通量可視化是未來可能的應用模式。考慮到腫瘤的代謝異質性，精準化和個性化也是代謝治療的重要發展方向。建立不同代謝類型腫瘤的針對性治療策略，根據腫瘤的代謝適應情況動態調整，同時結合有效的聯合治療策略，可能是未來腫瘤代謝療法的前進方向。
MK体育平台附屬腫瘤醫院邵誌敏教授和江一舟教授為本文的共同通訊作者，MK体育平台附屬腫瘤醫院肖毅博士為本文的第一作者。上海市第一人民醫院王義平研究員、MK体育平台附屬腫瘤醫院余天劍博士、徐穎博士和丁瑞博士為該工作提供了重要幫助。
近年來，邵誌敏/江一舟團隊深耕乳腺癌代謝領域，從臨床問題出發開展代謝轉化研究，取得了豐碩的研究成果。針對團隊前期提出的三陰性乳腺癌“復旦分型”中療效不佳的亞型，團隊從代謝角度提出了治療新策略，不斷豐富和優化“復旦分型”。代謝系列研究成果連續發表於Cell Metabolism ( 2021, 2022, 2023), Cell Research, Nature Communications, Cancer Research等業內著名期刊。未來，邵誌敏/江一舟團隊將繼續堅持圍繞臨床問題開展代謝研究，結合臨床隊列和高通量、高分辨率檢測技術，進一步探索乳腺癌的代謝景觀及分子機製，提出靶向代謝的精準治療策略，同時依托臨床，實現快速的臨床轉化。
