2023年8月4日，MK体育平台附屬腫瘤醫院虞先濬/施思教授團隊在國際權威學術期刊GUT上在線發表題為CRIP1 fosters MDSC trafficking and resets tumour microenvironment via facilitating NF-κB/p65 nuclear translocation in pancreatic ductal adenocarcinoma 的研究。該研究發現富含半胱氨酸蛋白1（CRIP1）可以促進骨髓來源的抑製性細胞（MDSC）在胰腺導管腺癌（PDAC）中的浸潤，抑製抗腫瘤免疫的激活，聯合使用CXCR1/2抑製劑可以增強高表達CRIP1胰腺癌的抗PD-L1療效，為胰腺癌患者的精準免疫治療提供了理論依據。
PDAC是惡性程度最高的腫瘤之一，手術技術和綜合治療的進展並沒有給預後帶來明顯的改善。近年來，以免疫檢查點抑製劑為代表的免疫治療在很多實體腫瘤中都顯示出明顯的療效，然而，其在PDAC中的治療效果一直都不盡如人意。高度異質性的PDAC腫瘤細胞具有導致免疫逃避的固有特性，其通過遺傳改變及下遊途徑與其它細胞發生交互，在免疫抑製性微環境的塑造中發揮著巨大的作用。因此，探索腫瘤細胞在PDAC免疫微環境塑造中的作用機製，尋找改善腫瘤微環境的方案，並篩選能從免疫治療當中獲益的人群，對PDAC患者的精準治療非常關鍵。
虞先濬/施思團隊通過組織質譜成像系統、RNA測序、細胞質譜流式分析和多重免疫組化熒光染色的方法，發現相比於正常胰腺組織，CRIP1在腫瘤組織中的表達顯著增加，並且與免疫細胞在胰腺癌中的浸潤密切相關。在CRIP1表達水平較高的PDAC組織中， MDSC浸潤的水平較高，而CD8+ T細胞浸潤水平較低。除此之外，T細胞的耗竭狀態和免疫抑製狀態更加普遍。在機製上， CRIP1與p65結合並促進其核易位，增加了p65與CXCL1/5啟動子的結合，促進了NF-κB的轉錄功能，誘導腫瘤細胞分泌趨化因子從而促進腫瘤組織內MDSC的招募和浸潤。小鼠胰腺原位移植瘤模型的實驗結果表明，CRIP1可以促進MDSC在腫瘤中的浸潤，在CXCL1/ 5-CXCR1/2介導下，誘導免疫抑製微環境的形成，並抑製CD8+ T細胞的浸潤和抗腫瘤免疫的激活。進一步，通過小鼠胰腺原位移植瘤模型來探索免疫藥物聯用改善腫瘤微環境的方案，在過表達CRIP1的移植瘤中，CXCR1/2抑製劑SX-682抑製了MDSC的招募，進而促進了細胞毒性T細胞向腫瘤的浸潤，明顯減緩了小鼠的腫瘤生長。同時，在過表達CRIP1的胰腺原位移植瘤中，PD-L1抑製劑聯合SX-682治療可以有效地激活抗腫瘤免疫應答。
綜上所述，本研究針對胰腺癌患者大多抗PD-L1治療效果不佳的困境，通過一系列研究，首次發現富含半胱氨酸蛋白CRIP1在胰腺癌免疫抑製微環境塑造中的關鍵作用。聯合CXCR1/2抑製劑治療可以增強高表達CRIP1胰腺癌的抗PD-L1治療效果，為臨床上PD-L1抗體和CXCR1/2抑製劑聯用提供了理論依據。
MK体育平台附屬腫瘤醫院胰腺外科的劉曉夢博士、唐榕博士和徐近主任醫師是該論文的共同第一作者，虞先濬教授和施思副教授為該論文的共同通訊作者。
