出生缺陷是全球共同關註的影響人口素質的重大疾病。其中先天性心臟病（CHD）的發病率已上升至1.7%, 對患者的生活和健康造成嚴重的危害。CHD作為一類異質性的發育障礙，具有單基因、寡基因以及多因素等多種遺傳模式。大規模小鼠表型篩查的正向遺傳學研究表明，纖毛基因在CHD的發病機製中起著關鍵作用，這一結果也在大動脈轉位(TGA)患者中得到證實。
右位心（dextrocardia），指心臟主要位於右側胸腔內、心尖指向右側的一類相對於正常左側位心臟的主要錯位亞型，發病率約為十萬分之八。由於右位心患者常伴發TGA等復雜性先天性心臟病（complex CHD），手術治療難度很大，死亡率高。對於復雜性狀，加拿大醫學遺傳學之父克拉克（F. Clarke Fraser）教授曾於52年前提出神經管畸形的多因素閾值假說；斯坦福大學Jonathan K. Pritchard教授亦基於身高、精神分裂等復雜性狀的全基因組關聯分析研究，提出復雜性狀的全基因組遺傳模式假說；王紅艷課題組前期研究證實了復雜出生缺陷神經管畸形符合全基因組遺傳模式假說。然而，對於右位心這類復雜先天性畸形準確的遺傳模式，其遺傳病因是否受纖毛基因驅動以及是否適用於“全基因”模型尚不清楚。
近日，MK体育平台附屬婦產科醫院王紅艷教授課題組聯合上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心傅啟華教授、洪海筏主任醫師及華大基因張建國研究員合作，在Science Bulletin發表了題為“Rare Loss-of-Function variants reveal threshold and multifactorial inheritance of Dextrocardia”的研究論文。該研究揭示了右位心中存在罕見LoF變異個數所決定的患病閾值這種多因素遺傳模式。同時基於斑馬魚模型證實了核心基因對心臟畸形的遺傳效應顯著大於外圍的關聯基因，豐富了對復雜疾病全基因組模型下核心基因遺傳貢獻的理解。
為了探究右位心的遺傳致病因素，合作團隊首先對在上海兒童醫學中心就診的194名右位心患者進行臨床表型分析，發現患者均合並不同類型的CHD，包括室間隔缺損（VSD, 58.8%）、房間隔缺損（ASD, 52.1%）、肺動脈狹窄（PS, 54.6%）和右心室雙出口（DORV, 44.8%）等。通過對右位心隊列的全外顯子組測序和遺傳分析，發現纖毛相關基因罕見變異傾向於在右位心患者中富集，有近44%的右位心患者攜帶纖毛相關基因的LoF變異，這與已報道的研究相一致。但相比於對照人群，未達到校正後的統計分析閾值。團隊進一步研究發現個體攜帶“單例功能喪失性變異”（Singleton Loss of Function Variant, SLoFV）的總數目與右位心顯著相關。當個體攜帶的SLoFV個數大於8個時，攜帶者發生右位心的風險呈指數增加，該現象被證實在TGA隊列中也成立，充分說明右位心患病閾值發現的可靠性。同時研究發現個體患右位心的風險度隨SLoFV數目的增加呈指數級增長。除了多基因效應累加導致右位心發生以及對已知風險相關基因分析外，團隊發現在右位心患者中，心臟特異性高表達基因顯著高於組織增強性基因的遺傳效應；僅就心臟特異性基因的遺傳效應而言，患者及對照也顯示出基因組水平的顯著差異。這些分析結果依靠斑馬魚模型得到了進一步驗證。
綜上所述，該團隊的發現揭示了復雜疾病右位心存在基於SLoFV的全基因組遺傳風險閾值，並證實了不同類型基因對心臟致畸的效應差異，豐富了全基因組模型下對核心基因遺傳效應的理解，為理解復雜疾病的遺傳發病機製提供新的理論基礎。
MK体育平台附屬婦產科醫院王紅艷教授、上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫學中心傅啟華教授、洪海筏主任醫師及華大基因張建國研究員為該論文的通訊作者；MK体育平台附屬婦產科醫院陳仲中副研究員、高雲倩博士後，MK体育平台代謝與整合生物學研究院盧磊青年副研究員、BGI華大基因李楠博士為共同第一作者。
復雜疾病右位心的多因素遺傳模式圖。“單例功能喪失性變異”（SLoFV）在右位心中富集；當個體累積的SLoFV總數超過8個時，患右位心的風險顯著高於正常人群；隨著SLoFV位點總數增加，個體患右位心的風險呈指數增長；心臟特異性高表達基因的致畸率顯著高於其它類型基因。
