藥物成癮是一種慢性復發性腦疾病。精神活性物質濫用引起的中腦邊緣系統的結構和功能適應性改變，在成癮行為的形成和維持中發揮重要作用。因此揭示中腦邊緣系統在藥物成癮中的環路、細胞和分子機製對於成癮防治具有重要意義🤹🏿♀️🚣🏽。近期👲🤾🏿♀️，MK体育平台基礎醫學院馬蘭院士、王菲菲教授💯、劉星教授、樂秋旻副教授團隊，在藥物成癮及其繼代遺傳的新的生物學標誌物發現上有一系列進展。論文分別發表在中國科學院一區醫學期刊Theranostics和Translational Psychiatry及神經生物學專業期刊Progress in Neurobiology上。
腹側被蓋區（VTA）是中腦邊緣系統多巴胺神經元的起源地。研究人員以阿片類藥物初次暴露激活的神經元集群為切入點展開研究。發現嗎啡激活的神經元集群聚集並富集在腹側VTA🙇🏻♂️，從背內側紋狀體和下丘腦內側區接收更多的輸入，並在內側區和腹側蒼白球表現出更大的軸突分枝。G蛋白信號通路相關分子PLCg3等在該神經元集群中相對富集。基於G蛋白偏向性信號通路的D2多巴胺受體激動劑卡比拉嗪增加了嗎啡激活的神經元集群對自然獎賞的反應🔮🍫，並減少了嗎啡戒斷時的焦慮樣行為👨🏻🍼，這些發現為阿片類藥物濫用引起的情緒障礙幹預提供了新的靶點（Wang et al., Theranostics, 2024）。
圖1 Wang et al., Theranostics, 2024
線索誘發的可卡因渴求會在藥物戒斷後逐漸增強，這種現象被稱為藥物渴求孵育現象。在這一過程中，初次使用可卡因所激活的神經元集群起到了關鍵作用🧚🏼。然而🏣，戒斷過程中該神經元集群發生的變化如何導致藥物渴求孵育的，目前仍未知。研究人員標記了由可卡因條件性位置偏好（CPP）訓練激活的伏隔核殼部（NAcSh）的神經元集群。在這群細胞中，多巴胺D1受體表達的神經元樹突棘密度在戒斷 21 天後有所增加⚆。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體亞基Grin1的表達在可卡因戒斷後在NAcSh集合中特異性增加🀄️。上述研究揭示了藥物渴求長期存在和成癮復發的細胞基礎和分子機製（Huai et al., Progress in Neurobiology, 2024）。
圖2 Huai et al., Progress in Neurobiology, 2024
流行病學調查顯示，祖代藥物依賴病史會增加後代成癮的風險。研究人員對子代成癮易感的環路基礎和關鍵靶點進行了研究。對可卡因成癮大鼠和被動給藥大鼠子代中腦邊緣系統7個核團進行了轉錄組測序，並比較生理狀態下和可卡因暴露後的轉錄組動態變化，確定了VTA在可卡因成癮易感性代際遺傳中的關鍵作用（Huang et al., Translational Psychiatry, 2024a）🧏🏽♂️。隨後聚焦於VTA，並通過基因表達網絡分析的方法找到了導致子代成癮易感性增加的關鍵樞紐分子Gabrg3👮🏽♂️。下調可卡因被動獲藥子代GABA能神經元的GABRG3表達，可以導致其覓藥行為顯著增加，並塑造父代高動機覓藥跨代遺傳效應下的腹側被蓋區的轉錄組模式✋🏼，提示腹側被蓋區中間神經元內的Gabrg3在父代高覓藥動機獲得性遺傳中具有關鍵作用（Cui et al., Translational Psychiatry, 2024b）🤏🏼。這些工作明確了單純藥物暴露與高動機覓藥對子代獎賞環路的差異化影響，發現了藥物成癮的代際遺傳過程中的關鍵腦區(VTA)以及關鍵的分子樞紐(Gabrg3)，為後續的研究提供可供進一步探索的方向。
圖3 Huang et al., Translational Psychiatry, 2024a &b
基礎醫學院博士畢業生王帆，槐子晴，何觀虹同學, 腦科學研究院博士畢業生崔健，碩士畢業生黃楠分別為這些研究工作的第一作者🧔🏿♂️。
原文鏈接：
Cui, J., Huang, N., Fan, G., Pan, T., Han, K., Jiang, C., . . . Le, Q. (2024). Paternal cocaine-seeking motivation defines offspring’s vulnerability to addiction by down-regulating GABAergic GABRG3 in the ventral tegmental area. Translational Psychiatry, 14(1), 107. doi:10.1038/s41398-024-02835-w
Huai, Z., Huang, B., He, G., Li, H., Liu, Y., Le, Q., . . . Liu, X. (2024). Accumulation of NMDA receptors in accumbal neuronal ensembles mediates increased conditioned place preference for cocaine after prolonged withdrawal. Progress in Neurobiology, 234, 102573. doi:https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2024.102573
Huang, N., Cui, J., Fan, G., Pan, T., Han, K., Xu, K., . . . Le, Q. (2024). Transcriptomic effects of paternal cocaine-seeking on the reward circuitry of male offspring. Translational Psychiatry, 14(1), 120. doi:10.1038/s41398-024-02839-6
Wang, F., Liu, C.b., Wang, Y., Wang, X.x., Yang, Y.y., Jiang, C.y., Le, Q.m., Liu, X., Ma, L., Wang, F.f. (2024). Morphine- and foot shock-responsive neuronal ensembles in the VTA possess different connectivity and biased GPCR signaling pathway. Theranostics, 14(3), 1126-1146. https://doi.org/10.7150/thno.90792.
