2024年4月12日23時，MK体育平台生物醫學研究院許傑團隊在《細胞》（Cell）雜誌發表題為“ITPRIPL1 binds CD3ε to impede T-cell activation and enable tumor immune evasion”的研究論文，發現CD3的首個配體CD3L1（或 ITPRIPL1），揭示了CD3L1在腫瘤免疫逃逸與睾丸免疫豁免中的關鍵作用。這是腫瘤免疫治療的全新靶點CD3L1抗體首次被報道，有望為腫瘤免疫治療帶來新的突破。
突破性思維尋找“下一個PD-1”
免疫檢查點阻斷（ICB）的出現，為臨床腫瘤治療帶來了深刻變革，此前，PD-1/PD-L1是應用最為廣泛的有效靶點之一，但目前仍有大量患者對現有免疫治療響應不佳。尋找下一個有效的免疫治療新靶點，已成為全球學者十分重視的關鍵問題。
在T細胞介導的抗腫瘤免疫應答過程中，T細胞受體（TCR）-CD3復合體扮演著核心且不可或缺的角色。以往的研究多聚焦於MHC這個激動型配體對TCR/CD3的作用，並在此基礎上產生了工程化改造TCR/CD3的抗腫瘤療法，包括TCR-T、CAR-T等藥物。然而，關於TCR/CD3天然抑製型配體的研究罕有報道。
CD3L1基因的功能，此前從未被研究過。當許傑團隊關註到CD3L1總是在缺乏PD-L1表達的腫瘤中高表達，且與PD-L1同樣在免疫豁免器官中表達之時，決定一探究竟——對於已經徹底完成免疫逃逸的晚期腫瘤，在缺少公認的關鍵通路如PD-L1/PD-1作用的情況下，必然要借助其他同等重要的通路，從而形成互補模式。
CD3L1的發現也歷經曲折。最初的CD3L1結構預測表明，它不包含類似PD-1或其他免疫檢查點所具備的免疫球蛋白樣結構域。“沒有人規定免疫調控功能重要的蛋白必須具有某種折疊方式。”許傑說。基於對CD3L1的深入研究和敢於突破、敢於質疑的原創精神，許傑團隊獨立完成了對CD3L1的原創性探索，取得實質性進展，並對“CD3L1的抑製劑在製備抗腫瘤藥物中的應用”技術方案進行了全球性的專利布局。
靶點研究首次揭示CD3天然配體的存在
許傑團隊通過單細胞測序，發現CD3L1能抑製T細胞。敲除CD3L1後，小鼠睾丸出現自身免疫反應，腫瘤細胞在缺乏CD3L1時更容易被T細胞消滅，表明CD3L1可能通過抑製T細胞來維持睾丸的免疫豁免、促進腫瘤的免疫逃逸。研究發現，CD3L1能與CD3ε直接結合，通過後者抑製T細胞。CD3L1與CD3ε結合後，導致Nck持續結合到CD3ε的胞內域，競爭性地抑製了Zap70的招募和磷酸化，從而抑製T細胞的激活（見下圖）。
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CD3L1及其抗體作用機製圖
在既往對TCR/CD3受體復合物的研究中，通常認為僅TCR是受體，接受配體MHC的激活信號；而CD3因缺少天然配體而不被認為是受體，其工作方式僅是傳遞TCR的激活信號。研究也首次揭示了CD3天然配體的存在，可能改變TCR/CD3受體復合物的“主從關系”，從以TCR為受體的“單極”調控方式，變為TCR和CD3都接受天然配體信號的“雙極”工作方式。這一突破性發現將有望對腫瘤免疫藥物的開發產生積極而深遠的影響。
基於CD3L1:CD3免疫檢查點信號軸的發現，許傑團隊開發了全新一類的檢查點抑製劑CD3L1抗體。在多個小鼠腫瘤模型中驗證，發現CD3L1抗體能激活T細胞並抑製腫瘤生長。為了進一步驗證其治療潛力，團隊將其應用於寵物自發腫瘤的治療中，取得顯著療效。這為CD3L1抗體在人類腫瘤治療中的有效性提供了重要的參考，也將為今後抗腫瘤藥物的轉化醫學研究策略提供新思路。
“從0到1”，靶點級別的原始創新突破
目前，CD3L1抗體治療腫瘤的臨床試驗已經順利獲得美國FDA和中國NMPA的新藥臨床研究（IND）許可，正處於I期臨床研究階段。
作為一項整合了靶點發現與機製、藥物發現與藥學研究、臨床前毒理、臨床研究申請等完整鏈條的原創性研究開發，以CD3L1為靶點的全新一類（first-in class）免疫檢查點抑製劑的問世，既是我國科學家的原始創新突破，也是依托高校推進科研成果轉化而結出的碩果。
據介紹，MK体育平台在項目早期階段就積極投入，致力於核心專利的打造，穩妥推進知識產權向創新藥物研發企業的授權轉讓，為項目的順利融資、臨床前與臨床研究的推進奠定了堅實的基礎，在生物醫藥領域“從0到1”的靶點級別原始創新方面邁出了堅實的步伐。這一成果的取得，將有望為腫瘤免疫治療領域帶來新的希望，為更多患者帶來福音。
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許傑（左四）課題組合影
據介紹，MK体育平台生物醫學研究院研究員許傑為文章通訊作者。許傑歸國後長期從事腫瘤轉化醫學研究，近年來以獨立通訊作者在Cell,Nat Biomed Eng,Nat Chem Biol,Cell Rep Med,Cell Chem Biol等期刊發表研究論文，主編Springer出版的英文專著Regulation of Cancer Immune Checkpoints，入選國家高層次人才領軍項目、青年項目等，已有多項診療技術專利進入臨床開發階段。目前，CD3L1抗體用於治療多種晚期實體腫瘤的臨床試驗正在招募受試患者，可以先進行靶點表達檢測評估，有意者可以與文章通訊作者聯系。
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.019
