2024年09月27日，MK体育平台上海醫學院醫學分子病毒學教育部/衛健委/醫科院重點實驗室與附屬華山醫院合作團隊在《自然-通訊》（Nature Communications）發表題為“Liver Mechanosignaling as a Natural Anti-Hepatitis B Virus Mechanism”的研究論文（Featured），探討了肝臟力學微環境在宿主應對乙肝病毒（HBV）感染中的作用，發現肝細胞通過內在機械力通路感知響應細胞外基質硬度變化進而控製清除HBV，在國際上首次揭示宿主經由機械力感知通路直接抗病毒的全新機製。
HBV作為一種嗜肝性病毒，感染嬰幼兒後易引起慢性肝炎，並可進一步發展成肝硬化和肝細胞癌等嚴重肝臟疾病，嚴重威脅國民健康，現有抗病毒手段雖可控製但尚無法有效治愈慢性乙肝。成年人在感染HBV後超95%表現為急性自限性感染，展現出機體存在高效的自然清除HBV的機製，但仍缺乏分子層面對其的認知，這也阻礙了新型幹預策略的研發。因此，深入研究解析宿主控製清除HBV的分子機製兼具重要科學意義和應用價值。
目前認為，宿主可經由細胞毒性T細胞等免疫細胞，以“殺細胞”方式來清除HBV感染的細胞。此外，宿主被認為還存在不依賴細胞死亡的“非殺細胞”式清除病毒途徑，由於該方式不造成組織損傷，因此長期備受關註，但具體機製仍不清楚。先前有報道顯示，幹擾素和白介素6等炎性細胞因子可能在宿主“非殺細胞式”控製清除HBV中起有一定作用，包括影響HBV共價閉合環狀DNA（cccDNA）的活性和穩定性，但總體效應有限。
除傳統細胞因子和化學信號外，近年研究表明，細胞所處微環境的物理特性對細胞功能具有顯著影響。肝臟作為人體最大的實質性器官，有著重要生理功能和獨特組織結構，其組織物理硬度在正常生理值條件下有較大範圍（2.0~7.5 kPa），在某些感染情況下可瞬時升高。一般認為，肝臟硬度持續處於高位與嚴重肝臟疾病的發生發展密切相關，但肝臟硬度變化是否具有生理學意義鮮有研究。鑒於此，研究團隊利用多種細胞、小鼠模型和臨床隊列標本，深入研究肝細胞所處的力學環境及相關機械力感知通路對HBV轉錄復製的影響。
首先，研究團隊建立了一套可模擬生理性肝細胞外基質硬度變化的體外細胞研究體系，並觀察到細胞外高基質硬度可顯著抑製原代肝細胞中HBV的復製。同時，發現細胞外高基質硬度能顯著激活細胞內的YAP分子及相關下遊通路。
已知YAP是一種在機械信號傳導中起關鍵作用的分子，可誘導一系列基因表達。通過外源激活實驗，發現YAP可顯著抑製HBV的轉錄和抗原表達，並促進cccDNA的清除。應用轉錄組學分析和功能研究，鑒定揭示YAP誘導的一系列基因表現出不同程度的抗HBV作用。
進一步采用HBV活躍復製個體的肝組織標本行原位染色分析，結果顯示肝內YAP信號激活水平呈異質性分布，其與HBV抗原表達呈一種互斥分布特征。采用單細胞分析發現，在單個肝細胞水平，YAP的激活程度與HBV轉錄強度之間存在極為顯著的負相關性。在HBV小鼠復製模型中，證實過表達YAP和肝組織硬度增加均可顯著抑製HBV病毒學指標。而小鼠腹腔註射可激活YAP通路的小分子化合物，也觀察到其對HBV轉錄及抗原表達的有效控製。有意義的是，在機械力通路介導的HBV控製和清除過程中，未發現幹擾素系統激活且肝功能未受顯著影響。這提示，肝細胞外力學微環境的改變及相關信號通路的激活，可作為一種非依賴傳統免疫應答、且不直接殺傷肝細胞的獨立的抗病毒機製，促進肝臟對HBV感染的自然控製和清除。
綜上所述，針對宿主如何自然清除HBV，研究團隊從生物力學視角切入，發現了一種肝細胞外機械力微環境和YAP分子介導的宿主清除HBV感染的新機製。這開拓了對肝臟-嗜肝病毒互作和“非殺細胞式”清除病毒的機理認知，也為新型抗病毒策略的研發和乙肝治愈相關研究提供了嶄新視角和理論基礎。
MK体育平台陳捷亮教授、袁正宏教授和張繼明教授為論文的共同通訊作者，基礎醫學院病原生物學系葉建宇博士、博士生華婷和華山醫院感染科李發紅博士為論文的共同第一作者。該研究得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國醫學科學院和上海市專項等資助。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-52718-3
