腺病毒E1A相關的300 kDa 蛋白（adenoviral E1A binding protein of 300 kDa, p300）和環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB binding protein, CBP）是一對高度同源的組蛋白乙酰轉移酶，其催化結構域（catalytic domain, KAT）和溴結構域（bromodomain, BRD）分別催化和識別組蛋白賴氨酸殘基的乙酰化，從而調控下遊相關基因的表達。研究發現，p300/CBP的異常表達和腫瘤的發生發展過程密切相關，被認為是癌症治療的潛在新靶點。
MK体育平台藥學院李英霞教授課題組近年來報道了多種新型p300/CBP抑製劑（作用於KAT或BRD）和降解劑（Eur. J. Med. Chem. 2019; Bioorg. Chem. 2022; Bioorg. Med. Chem. 2022; J. Med. Chem. 2024），多個優選化合物顯示出顯著的體內外抗腫瘤活性。
近日，該課題組與臨港實驗室黃洵研究員課題組、中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院許永研究員課題組合作在藥物化學專業雜誌Journal of Medicinal Chemistry上發表了題為“Discovery of CZL-046 with an (S)-3-Fluoropyrrolidin-2-one Scaffold as a p300 Bromodomain Inhibitor for the Treatment of Multiple Myeloma”的研究論文，報道了一種新型p300溴結構域抑製劑CZL-046並研究了抗多發性骨髓瘤的活性和作用機製。
該研究團隊前期通過骨架躍遷策略發現了一種含有吡咯烷-2-酮骨架的新型p300溴結構域抑製劑，在此基礎上，本研究進一步開展成藥性優化，通過肝細胞代謝產物分析實驗確定了化合物5的代謝位點，經過系統的結構優化獲得了候選化合物CZL-046，分子在保留活性的同時顯著提高了代謝穩定性（MLM t1/2=58.5 min）和口服生物利用度（F=84%）。該化合物能夠抑製多發性骨髓瘤細胞OPM-2的c-Myc和IRF4的轉錄及c-Myc和H3K27Ac的表達，並在小鼠體內模型中顯示出較強的腫瘤抑製效果，具有成為治療多發性骨髓瘤的藥物的潛力。此外，研究團隊還通過衍射實驗得到了化合物的單晶結構以及和CBP溴結構域的共晶結構，為該類抑製劑的分子設計和結構優化提供了重要參考。
MK体育平台藥學院藥物化學系2022級博士研究生陳宗龍、臨港實驗室楊紅和中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院張巖副研究員為本論文的共同第一作者，MK体育平台藥學院李英霞教授、臨港實驗室黃洵研究員和中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院許永研究員為本論文的通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金委、山東省科委、上海市科委和廣東省科委的項目資助。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.4c01984
