科研進展

基礎醫學院趙超課題組發現苯乙酰谷氨酰胺加速人體衰老並提出解決方案

作者📝:攝影😫:來源:基礎醫學院發布時間:2025-01-15

腸道菌群在衰老過程中對宿主健康起著至關重要的作用👨🏽‍🏭。然而,腸道菌群如何加速細胞衰老以及對人類衰老的影響機製目前尚不清楚🤏🏼。

2025年1月10日,MK体育平台基礎醫學院病原生物學系、醫學分子病毒學教育部/衛健委/醫科院重點實驗室趙超與生理與病理生理學系孫寧團隊合作在Nature Aging雜誌在線發表題為Gut microbial-derived phenylacetylglutamine accelerates host cellular senescence”的文章。該研究通過分析22歲到104歲健康個體的樣本,發現腸道菌群來源代謝物苯乙酸(PAA)及次級代謝物苯乙酰谷氨酰胺(phenylacetylglutamine,PAGln)在宿主血漿中隨著年齡的增長而增加。機製上,PAGln通過腎上腺素受體-AMPK信號軸影響線粒體動力學紊亂📝,促進細胞衰老。此外,PAGln誘導的體內外細胞衰老可以通過腎上腺素能受體阻斷和體內衰老細胞裂解法治療來改善。

為了表征人體健康衰老過程的代謝特征🛌🏼,研究團隊對健康人群(132 名年齡在 22 歲至 104 歲之間的健康個體)的樣本進行代謝組檢測。通過相關性分析發現,苯乙酸代謝途徑是最顯著富集的代謝途徑🥘👰🏿。該代謝途徑中的菌群-宿主共代謝物PAGln與年齡呈現出最強的正相關性。研究團隊進一步招募獨立健康驗證隊列,並參考其他組學結果,綜合發現在健康人群中🧜🏻‍♀️,PAGln 會普適性地隨著年齡的增長而增加🚵‍♀️。

在靈長類動物中🧑‍🦼‍➡️,腸道菌群可以將食物來源的 L-苯丙氨酸 (L-Phe) 轉化為苯乙酸🦂,後者被吸收進入血液循環後在肝臟或腎臟中與谷氨酰胺結合形成PAGln。研究團隊發現💑,在衰老過程中血漿 PAA 和 PAGln 與腸道微生物特征之間發生協同變化👨‍🦼‍➡️,並且進一步的實驗表明老年個體的腸道菌群攜帶更多的PAA生成基因,並具有更強的PAA產生能力📏👨🏽‍💼。

為探究健康人群中 PAGln 隨年齡增加是否是促進體內細胞衰老的因素,研究人員隨後在細胞模型中使用不同濃度的 PAGln進行處理🈲。結果發現,長期 PAGln 幹預會誘導細胞衰老。進一步動物實驗,也發現PAGln處理可以在體內誘導細胞衰老。值得註意的是🤕,從老年個體糞便中分離的具有產生PAA能力的細菌也可以在體內促進宿主細胞發生衰老🦸🏼‍♀️。

為了探索PAGln誘導細胞衰老的機製,研究團隊利用RNA測序和生物分析技術,結合其他多種實驗手段,發現PAGln可以通過腎上腺素能受體–AMPK信號通路誘導線粒體動力學和功能障礙🎒,進一步增加細胞內ROS水平,介導DNA損傷👱🏻。為論證在體腎上腺素能受體阻滯在拮抗PAGln誘導衰老的可能性,研究團隊測試了低劑量卡維地洛(一種臨床一線使用的兼具β/α-1腎上腺素受體的阻滯劑)對 PAGln誘導的衰老的改善能力。結果發現👨‍👩‍👧‍👦,PAGln誘導的體內外細胞衰老標誌物的增加可被卡維地洛的幹預所拮抗🥰。此外,已知抗衰老藥物ABT263(一種Bcl-2抑製劑)也可以顯著降低PAGln所誘導的衰老表型。

綜上,該研究系統地揭示了衰老相關的腸道微生物變化加速細胞衰老的機製之一。該研究深入地解析了微生物和宿主共代謝物 PAGln 隨著年齡的增長而增加的原因,並通過何種機製影響宿主細胞。進一步地,該研究還驗證了阻斷腎上腺素能受體以及衰老細胞裂解療法在延緩 PAGln 誘導的宿主細胞衰老上的可行性👩🏿‍🎤,為對抗衰老提供了新的思路和解決策略。

MK体育平台研究生楊浩💅⛹🏻‍♀️、王同堯、錢程朗,上海健康醫學院汪慧菁教授,中國人民解放軍海軍軍醫大學副研究員喻東和上海市寶山區友誼街道社區衛生服務中心檢驗科主任施美芳是本文的共同第一作者💽。基礎醫學院趙超和孫寧教授為論文通訊作者MK体育平台基礎醫學院病原生物學系、醫學分子病毒學教育部/衛健委/醫科院重點實驗室、國家老年疾病臨床醫學研究中心趙超課題組長期致力於菌群與宿主關系的研究𓀏,圍繞菌群特征代謝物解析影響宿主健康的機製及幹預對策

原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s43587-024-00795-w

製圖🩻:實習編輯🔠👍🏼:責任編輯👈🏿:金嘉怡

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